Reducción en el Tiempo de un Proceso de Esterilización en un Tanque para la Manufactura de un Producto Biológico Elsie D. González Pérez Manufactura Competitiva José A. Morales, PhD Departamento de Ingeniería Industrial Universidad Politécnica de Puerto Rico Abstracto  Con el propósito de reducir costos en que involucra la eliminación de todas las formas de producción asociados a tiempos de espera, con este vida microscópicas, este proceso envuelve trabajo evaluaremos el proceso de esterilización de temperaturas, presiones y tiempos [2]. un tanque fijo. Se revisará si es posible reducir el Dos enfoques básicos se emplean para tiempo de exposición de 35 minutos, utilizando los desarrollar ciclos de esterilización para los procesos datos obtenidos de la data histórica de la de calor húmedo: “Overkill” y probabilidad de validación del proceso de esterilización de un supervivencia [3]. El método de “Overkill” se tanque fijo, esto cumpliendo con criterios de utiliza cuando el producto puede soportar el aceptación que se incluyeron como parte de la tratamiento de calor excesivo con un Factor Letal validación. Se utilizará como guía para evaluar los (F0) > 12 sin efectos adversos. El Factor Letal (F0) datos las herramientas provistas por las es la cantidad de tiempo en minutos equivalente al metodologías del “Lean Six Sigma”. Con la tiempo en que una unidad está expuesta al proceso evaluación estadística realizada a la data histórica de esterilización a una temperatura de 121ºC [4]. de la validación se pudo determinar que en efecto En el Método de “Overkill”, los parámetros es posible reducir el tiempo de espera de 35 como la carga biológica y la resistencia no son minutos a 20 minutos, cumpliendo con el criterio de requeridos para determinar el valor de “F0”, en este aceptación. Estas mejoras podrían representar un los parámetros de ciclo se ajustan para asegurar que ahorro de un 42.86% de los costos de producción el punto más frío dentro de la carga recibe un "F0" asociados a la esterilización del tanque fijo. que proporcionará al menos una reducción de Palabras Claves  DMAIC, Esterilización, F , microorganismos de 12-log con un valor de "D " 0 121 Tanque. de menos de un minuto (es decir: F0 > 12). El valor de "D" es el tiempo en minutos necesarios para INTRODUCCIÓN reducir una población microbiana en un 90% ó por un valor de 1-log, bajo condiciones de prueba Los altos costos de producción afectan la específicas (es decir, temperatura fija, una misma economía de las industrias, por lo que es necesario especie, un medio especificado, etc.) [5]. buscar alternativas para la reducción de costos. Con El criterio de aceptación, es obtenido en un este propósito en mente se deben evaluar todos los proceso de validación donde se espera alcanzar una procesos para identificar áreas de oportunidad. Una reducción microbiológica usando parámetros de alternativa para reducir costos, es reducir tiempo en temperatura, presión y tiempo. En un sistema procesos, en este caso, el área de oportunidad a ser controlado se puede manipular los parámetros de evaluada es el proceso de esterilización en un acuerdo a los resultados obtenidos con los tanque de manufactura. indicadores biológicos. Sin embargo, si estos La manufactura de productos biológicos, controles no son adecuados se puede estar teniendo requiere de controles para reducir la carga valores por encima o por debajo del criterio de microbiológica, en equipos que van a estar en aceptación, provocando resultados no esperados. contracto con el producto [1]. La esterilización es un método de control del crecimiento microbiano En un sistema que no está controlado o lo que se conoce como F0 > 12. Los F0 se efectivamente, donde la temperatura y la presión refieren a la medida del coeficiente de destrucción estén por encima de criterio aceptable, el tiempo del o letalidad de un microorganismo en función de parámetro de aceptación puede estar sobre el temperatura y tiempo. Según la literatura la tiempo real necesario de exposición requerido para temperatura mínima requerida es de 121.1°C, la temperatura y presión real en el sistema. usando un reto microbiológico, que en este caso fue Además, temperaturas y presiones no controladas el “Genobacilus stearothermophilus”. En este pueden afectar adversamente otros componentes del análisis se evalúa reducir el tiempo de exposición sistema creando otra serie de problemas en los de esterilización sin afectar los criterios de procesos. aceptación propuestos en la validación. El proceso de esterilización bajo estudio es DESCRIPCIÓN DE LA INVESTIGACIÓN llevado a cavo dentro de un tanque fijo con capacidad de 3,000L, donde las utilidades se Los tanques de manufactura son un ejemplo de conectan a este de manera fija. La esterilización es un equipo que está en contacto directo con el un proceso automatizado y programable, la cual producto. El proceso de esterilización en sitio se comienza con el acondicionamiento del interior del utiliza para reducir o eliminar la carga bilógica en tanque mediante combinados de pulsos intercalados un tanque para la manufactura de producto de de vacío y vapor, hasta alcanzar la temperatura biológico. Los productos biológicos son aquellos de exposición mínima de 121.1°C. Una vez es que se derivan de organismos vivos o de sus alcanzada esta temperatura mínima de exposición, tejidos, pueden incluir derivados de la sangre, la misma es mantenida por encima de los 121.1°C hormonas, virus, utilizado para la prevención, por 35 minutos. Este estudio pretende si es posible tratamiento o diagnostico de enfermedades [6]. reducir este periodo prolongado de exposición en Para asegurar la calidad en la fabricación de base a los criterios de aceptación. Luego de productos biológicos, es esencial el control general completado los 35 minutos el tanque es llevado a de las operaciones, para reducir los riesgos de temperatura ambiente utilizando aire de proceso y contaminación se deben efectuar unas limpiezas y recirculación de glicol a través de las cubierta (o esterilizaciones de los equipos. Los tanques “Jaket”) del tanque. utilizados para la manufactura de productos El objetivo principal de esta investigación es biológicos deben pasas por procesos de limpiezas y reducir el tiempo de exposición, analizando los esterilización antes de ser usados para la datos históricos obtenidos en la validación del manufactura. El propósito principal de las limpiezas proceso de esterilización en un tanque fijo. Si es prevenir la contaminación cruzada. En este caso podemos reducir el tiempo de esterilización, por el tanque para la manufactura de producto biológico causa y efecto, podemos reducir también los costos utiliza un sistema de lavado en sitio (CIP, por sus de producción. siglas en ingles, “Cleaning in Place”) donde se La mayor contribución de esta investigación es determinó que con el sistema de lavado solo con obtener una validación más robusta del sistema de agua aproximadamente a 85°C es suficiente para esterilización de tanques en sitio, proveyendo un remover residuos de los excipientes utilizados en mejor control del sistema y acortando los tiempos manufacturas previas y reducir los materiales de producción, que se traducen a reducción de tóxicos [7]. Otro paso importante por el que deben costos de operación. Un sistema bajo control es pasar un tanque para la manufactura de un producto representativo de un proceso bajo control biológico es la esterilización obteniendo un producto de mejor calidad. Esta esterilización es por vapor húmedo, esto con el fin de reducir la carga microbiológica 12-log, METODOLOGÍA Define El DMAIC, (acrónimo de sus siglas en ingles, En esta parte estableceremos el Plan de control Define, Measure, Analyze, Improve and Control) es y la colección de data, los cuales definirán el una metodología estructurada del “Lean Six rendimiento de nuestro proyecto. Sigma”, muy utilizada para resolver problemas en Con el Plan de Control estableceremos los la industria. Esta metodología ayuda a identificar limites dentro de los cuales nuestro proceso de los desperdicios de los procesos y así se conocerán esterilización en sitio debe operar, esto lo aremos las mejoras a realizarse, esto con el objetivo de mediante el planteamiento de un criterio de eliminar lo que no aporta valor al producto o aceptación. La validación de este tanque tiene un servicio, lo cual reducirá tiempos de ciclo, costos, criterio de aceptación de un nivel de letalidad (F0) etc., aumentando la calidad [8]. de 45 unidades, en los puntos más fríos. Los F0 se pueden calcular matemáticamente, mediante la siguiente fórmula; (T −Tb) F = ∆T∑10 Z (1) Donde: F = Nivel de Mortalidad ∆t = Intervalo de tiempo T = Temperatura Tb = Temperatura Base (121.1°C para esterilización con vapor húmedo) Z = Unidad de Temperatura de la capacidad Figura 1 Loga-rítmica de la esterilización, Proceso DMAIC (generalmente 10 °C). La Figura 1 [9] muestra los componentes principales del DMAIC. Esta metodología ayuda a Para la colección de Datos, utilizaremos los dirigir un equipo lógicamente desde la definición de datos obtenidos durante la validación del tanque, un problema a través de la aplicación de soluciones estos datos nos deben ayudar a responder la vinculadas a las causas subyacentes, y el pregunta clave del proyecto [10], ¿es posible establecimiento de mejores prácticas para reducir el tiempo de exposición del tanque bajo asegurarse de que las soluciones permanezcan en el estudio? lugar [10]. Este procedimiento nos dará las Mide (Measurement) herramientas para atender la situación principal de Entendiendo el estado existente del proceso y este proyecto, dándonos una metodología a seguir con los datos obtenidos, podemos delinear su para tratar el problema y de esta forma estructural comportamiento del sistema o del proceso, para el proyecto. esto usaremos una Grafica de Control, la cual nos E A mostrará datos medidos en orden de tiempo [10]. VALUACIÓN Y NÁLISIS Para entender el estado actual del proceso se Utilizando la metodología del DMAIC, colectaron los datos de las corridas de validación y evaluamos el proceso de esterilización y se colocaron en una grafica de control para ser analizamos la data histórica, recurriendo a cada comparadas las temperaturas unas con otras (ver elemento en esta metodología. Figura 2). La gráfica mide los datos en orden de tiempo, esto ayuda a identificar variaciones y si el Tabla 1 mismo está en control. Localización Termopares (TC) Termopar Localización TC01 Inlet Filter Process Air, Port 12 (Frio) TC02 Outlet Filter Process Air, Port 12 (Frio) TC03 Inlet Vent Filter, Port 5 TC04 Outlet Vent Filter, Port 5 TC05 Port D5 TC06 Port D4 TC07 Port D7 – Butterfly Valve TC08 Tank Front Side TC09 Tank Left Side TC10 Tank Right Side TC11 Tank Rear Side TC12 Tank Bottom TC13 WFI Water Inlet (Caliente) TC14 Thermo Well (Caliente) Figura 2 TC15 Spary Ball Inlrt Port B Temperatura Vs. Tiempo por Corrida Las temperaturas de la Figura 2 son la data histórica colectada en los termopares más fríos de cada corrida de validación. Los puntos fríos fueron determinados mediante tres corridas de desarrollo durante la validación de este tanque, estas corridas de desarrollo fueron realizadas para hacer un Mapa de Distribución de Calor. Las temperaturas utilizadas en esta investigación provenían de las tres corridas de desarrollo y de dos corridas de reto microbiológico, realizadas en el año 2008. Existía una tercera Figura 3 corrida de reto microbiológico, pero para propósitos Diagrama del Tanque con Descripción General de Ubicación de esta investigación fue descartada debido a que la de Termopares data mostraba datos erráticos en las lecturas de Analiza (Analyze) algunos termopares que afectaban o se salían de los rangos establecidos, mostrando resultados atípicos, Se verificaron los datos claves que están atados esto por aparentes problemas técnicos con los a la meta del proyecto [10], los cuales fueron los termopares de esa corrida. Además como las otras 5 datos en el tiempo de exposición y las temperaturas corridas (desarrollo y reto biológico) mostraban un para calcular los F0 que se obtienen a cada minuto. comportamiento similar se podía determinar que Esto se realizó con el propósito de identificar si con esta sexta corrida no era representativa. los datos obtenidos logramos una reducción en Para monitorear el proceso y verificar su tiempo y con esto reducir residuos y mejorar la comportamiento se colocan termopares en varias funcionalidad y el rendimiento del producto. Lo partes del tanque. La Tabla 1 indica donde está cual es un principio de mejoramiento continuo. colocado cada uno de los termopares en el tanque. El término "mejoramiento continuo" se refiere En la Figura 3 mostramos un ejemplo del tanque a la mejora incremental de los productos, procesos donde se identifican algunos de los termopares. En o servicios a través del tiempo, con el objetivo de la data histórica pudimos determinar que los puntos reducir los residuos para mejorar la funcionalidad más fríos se encontraban en los termopares TC01 y de lugar de trabajo, servicio al cliente, o el TC02, así como que los más calientes se rendimiento del producto. Los principios de mejora encontraban en el termopar TC13 y TC14. continua, tal como se practica por los fabricantes más devotos, resultan en mejoras sorprendentes en igual o mayor del Nivel de Mortalidad mínimo el rendimiento que los competidores encuentran de 45, es decir que µ0 = F0 = 45 casi imposible de lograr [11]. • Nuestro Criterio de Evaluación o Hipótesis Es nuestro interés encontrar en qué momento Nula (H0): µ = 45 alcanzamos el valor del Nivel de Mortalidad (F0) de • Es nuestro interés rechazar la Hipótesis Nula 45, para esto evaluaremos únicamente los puntos (H0), si se cumple la Hipótesis Alterna (H1): µ fríos de acuerdo a la Data Histórica, siendo < 45 típicamente donde estaban colocados los • Para comprobar nuestra Prueba usaremos un termopares TC01 y TC02. Para probar nuestra Nivel de Confiabilidad (α) de 0.01, este valor hipótesis de que podemos alcanzar un F0 igual a 45, fue seleccionado debido que queremos tener un usaremos data histórica de 5 corridas de validación nivel de confiabilidad apropiado para sistemas de un proceso de esterilización de un tanque bajo el que serán usados para fabricación de productos criterio de “Over Kill” de 35 minutos, queremos médicos. demostrar que podíamos obtener el criterio de • Nuestra prueba estadística (t0) será: aceptación de F0 = 45 en menor tiempo. = xave.−µt 0 Evaluaremos como varía el nivel de mortalidad 0 s (2) n por cada minuto una vez se inicia el siclo de Donde calcularemos este valor por cada esterilización. La Figura 4 muestra como fue minuto, usando: cambiando el valor de F0 por cada corrida por cada xave. = Valor promedio de F0 de las corridas por minuto. Para este análisis se usó la temperatura cada minuto. obtenida en la recolección de la data histórica s = Es la desviación estándar de F0 de las indicada en el paso de mide y la fórmula para corridas por cada minuto. calcular el F0 indicada en el paso de define. n = Es el tamaño de la muestra en este caso 5 corridas • La Hipótesis Nula será rechazada para aquellos tiempos donde el valor de nuestra prueba estadística (t0) sea menor que el valor critico tα,n-1, ósea t0.01,4 = -3.747. • Cómputos: n = 5 (la muestra utilizada fue obtenida de 3 corridas de desarrollo y 2 corridas de reto microbiológico las cuales se comportaron de Figura 4 forma similar en Data Histórica) Valor de F0 en cada Prueba por cada Minuto Tabla 2 De acuerdo con la Figura 4, aparentemente el Computo de Prueba Estadística por Cada Minuto valor mínimo de F0 se alcanza entre los 12 y 13 minutos, con la prueba estadística podemos Min. F0ave s t0 Result T0.01,4 10 min 35.30 2.26 -9.59 < -3.747 determinar cuál será el tiempo mínimo requerido 11 min 39.43 2.46 -5.08 < -3.747 para alcanzar el criterio de aceptación de F0 = 45. 12 min 43.36 2.53 -1.45 > -3.747 13 min 47.22 2.52 1.96 > -3.747 Prueba Estadística 14 min 51.12 2.51 5.45 > -3.747 15 min 55.09 2.56 8.82 > -3.747 Una hipótesis estadística es una afirmación 16 min 59.10 2.66 11.85 > -3.747 acerca de una serie de parámetros de una población. 17 min 63.09 2.76 14.63 > -3.747 18 min 67.05 2.83 17.41 > -3.747 • Nuestro parámetro de interés es que el valor 19 min 71.00 2.89 20.13 > -3.747 promedio de las pruebas por cada minuto sea 20 min 75.00 2.95 22.72 > -3.747 De acuerdo a los resultados indicados en la Como podemos observar si la temperatura Tabla 2, podemos decir que nuestra hipótesis nula estuviese por debajo de 127.00°C, esto puede es rechazada para corridas menores de 12 minutos, variar los F0 requiriendo un tiempo de exposición ósea aquellas corridas donde de acuerdo a nuestro mayor. Por lo tanto tenemos que asignar un factor criterio de aceptación o nivel de confiabilidad, el de seguridad, el cual estamos proponiendo de 20 valor promedio de F0 fue menor de 45. Sin embargo minutos, de esta forma nos aseguramos que aun no podemos rechazar nuestra hipótesis nula para cuando la temperatura estuviese un tanto por debajo aquellos tiempos mayores de 12 minutos donde el de los 127.00°C, ahora no debería ser menor de valor promedio de F0 fue mayor de 45. De esta 124.62°C, dado que si evaluamos esta temperatura conclusión podemos determinar que después que la en la formula anteriormente indicada, tendríamos corrida dure un mínimo de 12 minutos podemos un ∆t de 20 minutos, poniendo en riesgo la cumplir con el criterio de aceptación. Esto siempre esterilización. Para mejorar esta condición y cuando la temperatura de exposición se mantenga proponemos una mejora para habilitar una alarma si similar a la de la data histórica de la validación en la temperatura alcanzara este límite inferior de un promedio de 127.00°C. 124.62°C en el punto más frio. De acuerdo con los datos obtenidos en el Mejora (Improve) análisis podemos lograr una reducción en tiempo lo En las mejoras evaluamos el plan de validación cual se traduce en ahorro en costos. Se hiso una o control existente [10]. El sistema bajo estudio está proyección del cuarto trimestre del año 2013 y diseñado, o programado para mantener unas estos fueron los resultados. condiciones estables de presión y temperatura por Tabla 3 un periodo de 35 minutos. De acuerdo con la data Proyección de Reducción de Costos histórica este periodo comienza cuando el termopar PVA REDUCTION SIP CYCLE mas frio alcanza la temperatura de 121.1°C, luego Baseline Information: mantiene la temperatura entre 125.50°C y 130.00°C por 35 minutos. De acuerdo con el análisis Tank 22 PV 1110 Tank Size 3,000 L presentado en este documento, este periodo puede Cycle Time-Current 35 Min ser reducido a 12 minutos, siempre y cuando se Propose Cycle 20 Min mantengan las mismas condiciones de temperatura. Reduction 15 Min Equipment Time Sin embargo, si la temperatura promedio estuviese Crew Prep 2 Operators 125.50°C, el tiempo de exposición cambiaria de Impacted Labor Time 30 Min acuerdo al siguiente computo: Impacted Products Product #1 & Media Fills Impact Per Lot F ∆ = 0T (3) Cost Center Variable Rate Cost per Lot  (T −Tb)    Equipment Cost $147.57 $2,213.55  Z  Labor Cost $27.18 $815.40 ∑10  Total $3,028.95 September-December 2013 Donde: Media Fill 1 Lot F0 = 45 T = 125.5°C Product 1 3 Lots Tb = 121.1°C Total Lots 4 Lots Z = 10°C Extended Impact-Efficiency Line $12,115.80 ∆t = 16 minutos Como podemos observar en la Tabla 3, con la reducción en tiempo de exposición, mejoramos los costos asociados a la esterilización del tanque. Con Con estas mejoras podemos obtener un ahorro un costo original de producción de $28,270.20, y en costos de producción de un 42.86% asociados una reducción proyectada de $12,116.80 (42.86%), con la esterilización del tanque fijo. tendríamos un costo final de $16,154.40 (57.14%). Es decir tendríamos una reducción o ahorro en los REFERENCES costos de producción de 42.86%, esto es una [1] Food and Drug Administration (FDA), “Sterilization of mejorar significativa. Equipment, Containers, and Closures”, Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Control Processing, Current Good Manufacturing Practice, La esterilización del tanque es un proceso August, 2003. pp.29 automatizado mediante un programa de [2] Rutala, W.A. & Weber, D.J., “Guideline for Disinfection computadora o receta. El cambio va a ser en los and Sterilization in Healthcare Facilities”, Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee parámetros de la receta, este cambio debe ser (HICPAC), 2008, pp.58-60 realizado por el personal de automatización, ya que [3] Agalloco, J., “Understanding Overkill Sterilization: An el mismo es un parámetro crítico y no debe ser End to the Confusion”., Pharmtech, Retrieved June 24, cambiado sin la debida autorización. En el 2012, URL address (http://www.pharmtech.com) procedimiento de operación estándar también [4] Dowthwaite D., “Process Validation: Moist Heat incluirá este nuevo parámetro de tiempo ya que el Sterilization for Pharmaceuticals”. Drugs and Health mismo debe ser verificado por el operador antes de Products, Health Canada, n.d., pp.12-14, Retrieve on correr una receta de esterilización en el tanque. Date June 7, 2012, URL address (http://www.hc-sc.gc.ca) Los operadores deben tomar un adiestramiento [5] Van Doornmalen, J. M., et.al., “Temperature dependence sobre el cambio propuesto, esto debido que ellos of F-, D- and z-values used in steam sterilization processes”, Journal Of Applied Microbiology, Vol. No. deben verificar que los parámetros estén de acuerdo 107(3), February 2009, pp.5. al procedimiento. [6] Salinas A., et.al., “Productos Biológicos y Biosimilares”, DIAGNOSTICO, Vol. No. 46 (4), octubre-diciembre 2007, CONCLUSIÓN Retrieve on Date June 24, 2012, URL address (http://www.fihu-diagnostico.org.pe) Con esta evaluación hemos encontrado que podemos reducir el tiempo de exposición en la [7] Food and Drug Administration (FDA), “Manufacturing, Processing, or Holding Active Pharmaceutical esterilización de un tanque de 35 minutos a 12 Ingredients”, Guidance for Industry, March, 1998, Retrieve minutos, con un factor de seguridad de 8 minutos on Date June 24, 2012, URL address (http://www.fda.gov/) adicionales, hallando que con esta reducción en [8] Anonimo., “Resumen de los Modelos Kaizen, Lean y Six”, tiempo aun se cumple con el criterio de aceptación Retrive on Date June, 24, 2012, URL address de un F0 = 45. Esta conclusión está basada en datos (http://upcommons.upc.edu/) teóricos, usando la Data Histórica, obtenida de tres [9] Management Print Guru, “MPS and Lean Six Sigma corridas de desarrollo y dos corridas de reto DMAIC process”, managedprintguru.wordpress.com, n.d. microbiológico, las cuales demostraron un Retrive on Date June, 24, 2012, URL address (http://managedprintguru.wordpress.com) comportamiento similar, por tanto se puede decir proceso es estable y reproducible. [10] George, M.L., et. al., “The Lean Six Sigma Pocket, Pocket Toolbook”. McGraw Hill, 2005, pp. 1-19 Las mejoras al sistema requieren los siguientes parámetros: [11] Kerper D.A., “Lean Improvement Methodologies”, Mistyc River Consulting. Retrive on Date June, 30, 2012, URL • Tiempo de Exposición = 20 minutos address (http://www.mistyriver.net) • Temperatura Mínima = 125.50°C • Temperatura Máxima = 130.00°C • Alarma de Temperatura = 124.62°C